무엇을 판정하나
환자 진단이 아니라, 특정 germline sequence variant가 특정 gene-disease context에서 질병 원인으로 볼 만한가를 묻습니다.
먼저 잡을 큰 그림
ACMG/AMP는 variant-level pathogenicity를 다루는 체계입니다. 먼저 변이와 질환 맥락을 고정하고, evidence를 benign 방향과 pathogenic 방향으로 나누어 읽은 뒤, 현재 guidance가 strength를 어떻게 조정하는지 확인합니다.
무엇을 먼저 고정하나
Variant identity, transcript, gene-disease validity, inheritance model이 먼저 정해져야 evidence code가 흔들리지 않습니다.
무엇을 나누어 보나
Population frequency처럼 먼저 배제하는 증거와, 기능실험·segregation처럼 원인성을 올리는 증거를 분리합니다.
어디서 보정하나
ClinGen criterion-specific guidance와 VCEP/CSpec은 같은 code를 더 보수적이거나 더 정밀하게 적용하도록 도와줍니다.
변이어느 transcript와 notation을 쓰는가
맥락어떤 gene-disease와 inheritance인가
증거benign 방향과 pathogenic 방향 증거는 무엇인가
분류증거가 충분한가, 부족한가, 충돌하는가
VUS는 약한 pathogenic도, 애매한 benign도 아닙니다. 현재 공개된 evidence로는 분류를 보류한다는 뜻입니다.
Criteria를 방향과 강도로 읽기
Code 이름보다 먼저 볼 것은 방향과 강도입니다. 같은 증거라도 disease mechanism, inheritance, VCEP scope에 따라 적용 여부와 strength가 달라질 수 있습니다.
Pathogenic 방향
질환 원인 가능성을 올리는 증거입니다. 강도가 높을수록 최종 분류에 더 크게 작용합니다.
Benign 방향
질환 원인 가능성을 낮추는 증거입니다. Population frequency와 segregation을 먼저 확인하면 해석이 안정됩니다.
한 변이를 읽는 순서
정의
Variant identity, transcript, genome build, gene-disease validity, inheritance model을 먼저 고정합니다.
빈도 확인
질환 빈도와 penetrance를 고려했을 때 너무 흔한 variant는 benign 방향 증거가 됩니다.
원인성 증거 수집
Consequence, functional assay, segregation, de novo, phenotype specificity를 독립적인 근거로 나누어 봅니다.
범위와 업데이트 확인
ClinGen guidance와 VCEP/CSpec scope를 확인한 뒤, 적용 가능한 evidence만 조합합니다.
최종 분류를 가르는 질문
최종 tier는 code 이름을 많이 붙였는지가 아니라, 적용 가능한 독립 evidence가 어느 방향으로 얼마나 강하게 모였는지로 정해집니다.
Pathogenic원인성 증거가 충분하고, benign 방향 evidence가 이를 뒤집지 못할 때
Likely pathogenic원인성 쪽으로 기울지만, 확정적이라고 말하기에는 한 단계 부족할 때
VUS증거가 부족하거나, 서로 충돌하거나, 적용 범위가 불명확할 때
Likely benign질환 원인일 가능성이 낮지만, 완전히 배제할 수준은 아닐 때
Benign질환 원인으로 보기 어렵다는 근거가 충분할 때
BA1처럼 강한 benign 방향 근거가 있으면, 약한 pathogenic signal을 억지로 더해도 결론이 바뀌지 않습니다. 반대로 rarity만으로 pathogenic을 주장하는 것도 피해야 합니다.
먼저 고정할 세 가지
| 항목 | 예시 | 흔한 오류 |
|---|---|---|
| Variant identity | transcript, cDNA, protein notation | 다른 transcript의 evidence를 섞는 것 |
| Gene-disease context | SCN1A와 developmental epileptic encephalopathy | gene-level validity와 variant pathogenicity를 섞는 것 |
| Inheritance model | autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked | 빈도와 segregation을 같은 방식으로 해석하는 것 |
Evidence를 읽는 축
Population frequency
너무 흔한 variant는 원인성이 낮습니다. 반대로 database에 없다는 이유만으로 강한 pathogenic evidence를 주면 안 됩니다.
BA1BS1BS2PM2Variant consequence
Nonsense, frameshift, splice, missense, in-frame indel은 gene-disease mechanism과 함께 읽습니다.
PVS1PM4BP3BP7Computational prediction
REVEL, AlphaMissense, SpliceAI 같은 predictor는 보통 supporting-level evidence입니다. 비슷한 입력을 쓰는 도구를 독립 증거처럼 더하지 않습니다.
PP3BP4Functional evidence
Assay가 disease mechanism과 맞고, calibration과 controls가 충분할 때만 강한 증거가 됩니다.
PS3BS3Segregation과 de novo
가족 내 cosegregation과 de novo 관찰은 parentage, phenotype specificity, penetrance를 함께 확인합니다.
PP1BS4PS2PM6Case와 database evidence
ClinVar, 문헌, expert panel 결론은 그대로 복사하지 않고 underlying evidence를 다시 구성합니다.
PS1PS4PP5BP6연도별로 무엇이 보정되었나
2015 ACMG/AMP guideline은 출발점입니다. 이후의 ClinGen guidance는 criteria를 더 보수적으로, 더 정량적으로, 또는 특정 gene-disease 맥락에 맞게 적용하도록 보정해 왔습니다. 아래 연표는 학생이 먼저 기억할 변화만 골라 정리한 것입니다.
확인 기준일은 2026-05-10입니다. ClinGen Variant Classification Guidance 페이지는 2025년 7월 기준으로 업데이트되어 있으며, gnomAD v4 관련 VCEP guidance는 2025년 6월 버전까지 공개되어 있습니다.
2015
기준선: ACMG/AMP 5-tier framework
Richards et al. guideline이 germline sequence variant 해석의 공통 언어를 마련했습니다. Evidence direction, strength, 5-tier classification이 이때의 기본 틀입니다.
2018
BA1, PVS1, PP5/BP6가 먼저 정리됨
BA1은 high allele frequency 예외와 lower threshold 설정이 정리되었습니다. PVS1은 null variant라도 위치, NMD, mechanism에 따라 strength를 낮출 수 있게 되었고, PP5/BP6는 source assertion만으로 독립 적용하지 않는 방향으로 정리되었습니다.
2019
Functional assay와 recessive trans evidence의 정량화
PS3/BS3는 assay validation과 controls를 기준으로 strength를 조정하도록 정리되었습니다. PM3는 affected proband, phase, 반대 allele의 classification을 점수화해 strength를 정합니다.
2020
Bayesian/point-based 사고와 PM2 하향
ACMG/AMP 조합 규칙을 Bayesian framework로 해석하는 논의가 본격화되었습니다. PM2는 rarity alone이 생각보다 약한 근거라는 이유로 기본 strength를 낮춰 쓰는 방향이 제안되었습니다.
2021
De novo evidence는 phenotype과 parentage를 함께 봄
PS2/PM6는 confirmed/assumed de novo만 보는 것이 아니라, parental relationship, phenotype specificity, 관찰 수를 함께 점수화합니다.
2022
Computational evidence와 non-coding interpretation 확장
PP3/BP4는 여러 predictor의 consensus가 아니라 calibrated cutoff를 쓰는 방향으로 정리되었습니다. 같은 시기 non-coding region variant 해석은 interpretable region과 gene-disease link를 먼저 요구하는 쪽으로 논의가 확장되었습니다.
2023
Splicing evidence가 별도 축으로 정교화
SpliceAI 같은 predictor, RNA/splicing assay, canonical splice site, synonymous/intronic context를 PVS1, PS3/BS3, PP3/BP4, BP7와 어떻게 연결할지 정리되었습니다.
2024
Segregation과 phenotype specificity를 함께 읽기
PP1/BS4와 PP4는 따로 떨어진 code가 아니라 co-segregation, locus heterogeneity, phenotype specificity가 맞물린 evidence로 다루어집니다. gnomAD v4를 VCEP specification에 반영하는 guidance도 공개되기 시작했습니다.
2025
gnomAD v4와 computational calibration 업데이트
gnomAD v4 guidance가 갱신되었고, AlphaMissense, ESM1b, VARITY_R 등 추가 computational tools를 PP3/BP4 strength로 calibration하는 논의가 이어졌습니다.
주제별로 다시 묶으면
공식 기준선
Richards et al., 2015는 evidence direction, strength, 5-tier classification을 제공하는 기본 틀입니다.
Population frequency
BA1, BS1, PM2는 gnomAD, 질환 빈도, penetrance, inheritance model과 함께 읽습니다.
Loss-of-function
PVS1은 null variant라고 자동으로 Very Strong이 아닙니다. NMD, exon 위치, gene mechanism이 strength를 바꿉니다.
Functional evidence
PS3/BS3는 assay validity, controls, threshold, disease mechanism 적합성을 확인해야 합니다.
Computational evidence
PP3/BP4는 calibrated cutoff가 중요합니다. Missense predictor와 splicing predictor를 섞어 세지 않습니다.
Gene/disease-specific rule
VCEP/CSpec은 승인된 scope 안에서만 씁니다. scope가 맞으면 일반 기준보다 우선해 적용합니다.
적용 순서는 간단합니다. 2015 ACMG/AMP guideline으로 구조를 잡고, ClinGen criterion-specific guidance로 strength를 보정한 뒤, 해당 gene-disease에 승인된 VCEP/CSpec이 있으면 그 specification을 우선합니다.
상세 code는 사전처럼만 확인하기
아래 내용은 외우기보다 필요할 때 찾아보는 용도입니다. 먼저 direction과 evidence domain을 잡고, 그다음 해당 code의 적용 조건을 확인합니다.
PVS1
LOF가 disease mechanism인 gene에서 null variant를 볼 때 사용합니다. 그러나 stop-gain, frameshift, canonical splice site, exon deletion이 모두 같은 강도는 아닙니다. NMD 가능성, 3' 말단 위치, alternative transcript, disease mechanism, critical exon 여부가 strength를 바꿉니다.
PS 계열
PS1: 이미 pathogenic인 variant와 같은 amino acid changePS2: confirmed de novo. phenotype specificity와 parentage를 함께 본다PS3: 잘 검증된 기능실험. assay validation과 controls가 핵심이다PS4: affected cases에서 의미 있게 높은 관찰
PM 계열
Hotspot, population rarity, recessive trans observation, protein length change, 같은 residue의 다른 pathogenic variant, assumed de novo 같은 근거입니다. PM2는 rarity alone을 과대평가하지 않도록 보수적으로 적용하고, PM3는 phase와 반대 allele의 classification을 확인합니다.
PP 계열
Segregation, gene-specific missense mechanism, computational evidence, phenotype specificity, reputable source assertion을 다룹니다. PP3는 calibrated cutoff가 있을 때만 안정적입니다. PP5는 현재 독립 code로 쓰지 않는 방향입니다.
BA1
질환 원인으로 보기에는 너무 흔한 variant입니다. ancestry, disease prevalence, penetrance, founder effect를 함께 봅니다.
BS 계열
질환 기대 빈도보다 높은 allele frequency, full penetrance early-onset 질환에서 건강 성인 관찰, 기능실험상 영향 없음, affected family에서 non-segregation을 다룹니다. BA1, BS1, PM2는 서로 배타적으로 판단해야 합니다.
BP 계열
Benign 방향 supporting evidence입니다. Mechanism mismatch, phase, repetitive region indel, computational no-impact, alternate cause, source assertion, synonymous no-splicing-impact를 포함합니다. BP6도 현재 독립 적용을 피합니다.
Splicing evidence
Splicing은 PVS1, PS3/BS3, PP3/BP4, BP7을 가로지릅니다. Canonical +/-1,2 splice site인지, SpliceAI 같은 predictor의 calibrated threshold를 넘는지, RNA evidence가 있는지를 분리해서 봅니다.
Phenotype과 segregation
PP1/BS4와 PP4는 함께 읽어야 합니다. Phenotype이 gene-disease와 얼마나 특이적으로 맞는지, locus heterogeneity가 큰지, 가족 내 co-segregation이 충분한지 확인합니다.
Non-coding variant
Non-coding variant는 해석 가능한 regulatory element인지, target gene과 disease link가 확립되어 있는지, phenotype이 맞는지를 먼저 확인합니다. WGS 시대에 중요해졌지만, 일반 coding variant 기준을 그대로 옮기면 안 됩니다.
VCEP/CSpec
VCEP/CSpec은 gene-disease-specific rule입니다. Scope가 맞을 때는 일반 guidance보다 우선하지만, 다른 gene이나 disease에 일반화하지 않습니다.
Classification 조합
Pathogenic과 benign evidence를 각각 독립적으로 조합합니다. 증거가 부족하거나 충돌하면 VUS에 남기고, 어떤 evidence가 부족한지 기록합니다.
출처
- Richards et al., 2015 (Genetics in Medicine). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. DOI:
10.1038/gim.2015.30. ACMG PDF, PubMed, Nature/GIM - ClinGen Variant Classification Guidance. https://www.clinicalgenome.org/tools/clingen-variant-classification-guidance/
- ClinGen Criteria Specification Registry. https://cspec.clinicalgenome.org/cspec/ui/
- ClinGen General Sequence Variant Curation Process SOP v3.2. https://clinicalgenome.org/site/assets/files/7438/variant_curation_sop_v3_2_oct_2022.pdf
- ClinGen Guidance to VCEPs regarding the use of gnomAD v4. ClinGen
- ClinGen SVI. Recommendations for ACMG/AMP guideline criteria code modifications. ClinGen
- Abou Tayoun et al., 2018 (Human Mutation). Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/AMP variant criterion. ClinGen
- Ghosh et al., 2018 (Human Mutation). Updated recommendation for the benign stand-alone ACMG/AMP criterion. ClinGen
- ClinGen SVI. Recommendation for in trans criterion PM3. ClinGen
- ClinGen SVI. Recommendation for absence/rarity criterion PM2. ClinGen
- ClinGen SVI. Recommendation for de novo PS2/PM6 criteria v1.1. ClinGen
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- Ellingford et al., 2022 (Genome Medicine). Recommendations for clinical interpretation of variants found in non-coding regions of the genome. Genome Medicine
- Walker et al., 2023 (American Journal of Human Genetics). Splicing recommendations from the ClinGen SVI Splicing Subgroup. ClinGen
- Biesecker et al., 2024 (Genetics in Medicine). ClinGen guidance for PP1/BS4 and PP4. ClinGen
- Biesecker and Harrison, 2018 (Genetics in Medicine). The ACMG/AMP reputable source criteria for the interpretation of sequence variants. ClinGen
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